Niedokrwistość megaloblastyczna, zwana dawniej „niedokrwistością złośliwą” to choroba autoimmunologiczna, która wpływa na produkcję czynnika wewnętrznego przez błonę śluzową żołądka (IF) prowadząc do niedoboru kobalaminy (witaminy B12). Upośledzona produkcja IF występuje w wyniku autoimmunologicznego zniszczenia komórek okładzinowych wydzielających ten czynnik lub rozwoju autoprzeciwciał skierowanych przeciwko samemu czynnikowi. Inne stany, które mogą skutkować upośledzoną produkcją IF, obejmują gastrektomię i rzadkie wrodzone zaburzenia autosomalne recesywne, które objawia się niedoborem IF bez atrofii żołądka.
Przyczyny inne niż upośledzona produkcja IF obejmują:
- niedobór kwasu foliowego,
- zmienione pH w jelicie cienkim,
- brak wchłaniania kompleksów witaminy B12 w końcowym odcinku jelita krętego.
Dlatego tę chorobę należy odróżnić od innych zaburzeń, które zakłócają wchłanianie i metabolizm witaminy B12.
Kliniczny początek niedokrwistości jest zwykle podstępny i niejasny. Można wywołać klasyczną triadę: osłabienie, ból języka i parestezje, ale zwykle nie jest to główny zespół objawów.
Częściej są to objawy sugerujące zaburzenia pracy serca, nerek, układu moczowo-płciowego, żołądkowo-jelitowego, odpornościowego lub neurologicznego. Badania wykazują niedokrwistość z makrocytowymi wskaźnikami komórkowymi.
Należy potwierdzić niedobór kobalaminy i rozpocząć leczenie.
Większe dawki kobalaminy stosujemy u chorych z zaburzeniami OUN związanymi z niedoborem witaminy B12.
Konieczne jest równoczesne leczenie kwasem foliowym u pacjentów, u których występują objawy jego niedoboru.
Należy podawać odpowiednie ilości kobalaminy do końca życia.
Okresowo trzeba oceniać pacjenta, aby wykluczyć raka żołądka.
Podstawowa struktura znana jako witamina B12 jest syntetyzowana wyłącznie przez mikroorganizmy.
Kiedy występuje niedobór kobalaminy lub kwasu foliowego, dochodzi do zmian megaloblastycznych we wszystkich szybko dzielących się komórkach, ponieważ synteza DNA jest zmniejszona. W prekursorach erytroidów dochodzi do makrocytozy i nieskutecznej erytropoezy.
Ciężkie zaburzenia neurologiczne, zwykle podostre, złożone zwyrodnienie układu, występują w przypadku niedoboru kobalaminy. Jednak niedobór witaminy B12 może również objawiać się neuropatią obwodową, psychozą lub leukoencefalopatią.
Objawy neurologiczne mogą wystąpić niezależnie od objawów hematologicznych. Upośledzenie biochemiczne w zwyrodnieniu neurologicznym może różnić się od zmian hematologicznych.
Mięso i mleko są głównymi źródłami kobalaminy w diecie. Ponieważ zapasy kobalaminy w organizmie zwykle przekraczają 1000 µg, a dzienne zapotrzebowanie wynosi około 1 µg, do stwierdzenia niedoboru kobalaminy zwykle wymagane jest ścisłe przestrzeganie diety wegetariańskiej przez ponad 5 lat.
Proces wchłaniania kobalamina z pożywienia jest bardzo złożony.
Wady etapów przemiany i wchłaniania powodują objawy dysfunkcji kobalaminy. Większość wad ujawnia się w okresie niemowlęcym i we wczesnym dzieciństwie, prowadząc do upośledzenia rozwoju, upośledzenia umysłowego i niedokrwistości makrocytarnej. Niektóre wady powodują kwasicę metylomalonową i homocystynurię.
Czynnik wewnętrzny to białko wydzielane przez komórki okładzinowe żołądka, które jest niezbędne do wchłaniania witaminy B12. Choroba jest zaburzeniem autoimmunologicznym, które prowadzi do niewystarczającego poziomu czynnika wewnętrznego w wyniku zniszczenia komórek okładzinowych za pośrednictwem autoprzeciwciał i/lub samego białka czynnika wewnętrznego.
Inne zaburzenia, które zakłócają wchłanianie i metabolizm witaminy B12, mogą również skutkować niedoborem kobalaminy, z rozwojem niedokrwistości makrocytarnej i powikłaniami neurologicznymi.
Przeciwciała przeciw komórkom ciemieniowym występują u 90% pacjentów z niedokrwistością złośliwą, ale tylko u 5% zdrowych osób dorosłych. Podobnie przeciwciała wiążące i blokujące IF stwierdza się u większości pacjentów z niedokrwistością złośliwą. Istnieje większy niż oczekiwano związek między niedokrwistością a innymi chorobami autoimmunologicznymi, w tym zaburzeniami tarczycy, cukrzycą typu 1, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, chorobą Addisona, niepłodnością i nabytą agammaglobulinemią.
Niedobór kobalaminy może wynikać z niedoboru witaminy B12 w diecie; zaburzenia żołądka, jelita cienkiego i trzustki; niektóre infekcje; oraz nieprawidłowości transportu, metabolizmu i wykorzystania. Niedobór można zaobserwować u ścisłych wegetarian. Dotyczy to również niemowląt karmionych piersią matek wegetarian. Zgłaszano ciężko dotknięte niemowlęta matek wegetarian, które nie mają jawnego niedoboru kobalaminy.
Klasyczna niedokrwistość złośliwa powoduje niedobór kobalaminy z powodu niezdolności żołądka do wydzielania IF.
Niedokrwistość złośliwa. Kobalamina (Cbl) jest uwalniana z mięsa w kwaśnym środowisku żołądka, gdzie wiąże czynniki R w konkurencji z czynnikiem wewnętrznym (IF). Cbl jest uwalniana z czynników R w dwunastnicy przez trawienie proteolityczne czynników R przez enzymy trzustkowe. Kompleks IF-Cbl przechodzi do jelita krętego, gdzie wiąże się z receptorami jelita krętego. IF-Cbl wchodzi do komórki absorpcyjnej jelita krętego, a Cbl jest uwalniany i wchodzi do osocza. W osoczu Cbl wiąże się z transkobalaminą II (TC II), która dostarcza kompleks do komórek pozajelitowych. W tych komórkach Cbl jest uwalniane od białka transportowego.
U dorosłych niedokrwistość złośliwa jest związana z ciężkim zanikiem żołądka i achlorhydrią, które są nieodwracalne. Współistniejący niedobór żelaza jest powszechny, ponieważ achlorhydria zapobiega rozpuszczaniu żelaza żelazowego z pożywienia. Często obserwuje się zjawiska autoimmunologiczne i choroby tarczycy. Pacjenci z niedokrwistością złośliwą mają 2-3-krotnie większą częstość występowania raka żołądka.
Niedobór kobalaminy może wynikać z:
- Nieodpowiedniej diety (np. dieta wegetariańska),
- Atrofii lub utrata błony śluzowej żołądka (np. niedokrwistość złośliwa, resekcja żołądka, połknięcie materiału żrącego, hipochlorhydria, blokery histaminy 2 [H2]),
- Funkcjonalnie nieprawidłowego IF,
- Niewystarczającej proteoliza kobalaminy w diecie,
- Niewystarczającej ilość proteazy trzustkowej (np. przewlekłe zapalenie trzustki, zespół Zollingera-Ellisona [ZES]),
- Przerost bakterii w jelicie (np. ślepa pętla, uchyłki) – bakterie konkurują z organizmem o kobalaminę,
- Obecności bruzdogłowca szerokiego konkuruje z organizmem o kobalaminę,
- Zaburzeń błony śluzowej jelita krętego (np. resekcja, zapalenie jelita krętego, sprue, chłoniak, skrobiawica, brak receptora IF-kobalaminy, zespół Imerslünda-Grasbecka, ZES, niedobór TCII, stosowanie niektórych leków),
- Zaburzenia transportu osoczowego kobalaminy (np. niedobór TCII, niedobór czynnika wiążącego R),
- Dysfunkcjonalnego pobierania i wykorzystywania kobalaminy przez komórki (np. defekty komórkowej syntezy dezoksyadenozylokobalaminy [AdoCbl] i metylokobalaminy [MeCbl]),
Niedokrwistość złośliwa jest najczęstszą przyczyną ciężkiego niedoboru witaminy B12 na całym świecie i wynika z autoimmunologicznego zniszczenia komórek okładzinowych i/lub czynnika wewnętrznego.
Dzieci, u których rozwija się niedobór kobalaminy, zwykle mają zaburzenie dziedziczne. Wrodzona niedokrwistość złośliwa jest chorobą dziedziczną, w której występuje brak IF bez zaniku żołądka z powodu nieprawidłowości genetycznych, które skutkują brakiem wydzielania IF lub produkcją wadliwego IF. Inne stany żołądkowe, które powodują niedobór kobalaminy, to resekcja żołądka, zszywanie żołądka i zabiegi omijające w przypadku otyłości i rozległej choroby naciekowej błony śluzowej żołądka. Zwykle stany te są związane ze zmniejszoną zdolnością do mobilizacji kobalaminy z pożywienia, a nie ze złym wchłanianiem kobalaminy; w związku z tym tacy pacjenci mogą wykazywać prawidłowe wyniki w teście Schillinga (etap I).
Niewydolność trzustki może powodować niedobór kobalaminy. Niespecyficzne substancje wiążące R chelatują kobalaminę w żołądku, czyniąc ją niedostępną do wiązania z IF. Proteazy trzustkowe rozkładają cząsteczki wiążące R i uwalniają kobalaminę, dzięki czemu może ona wiązać IF. Kompleks kobalamina-IF powstaje w taki sposób, że może wiązać się z receptorami jelita krętego, które umożliwiają wychwyt przez komórki chłonne. Dlatego pacjenci z przewlekłym zapaleniem trzustki mogą mieć upośledzone wchłanianie kobalaminy.
Niedobór kobalaminy jest również zgłaszany w ZES.
Mechanizm ten jest spowodowany kwaśnym pH dystalnej części jelita cienkiego, które utrudnia skuteczne wiązanie kompleksu kobalamina-IF z receptorami jelita krętego.
Zaburzenia jelita krętego powodują niedobór kobalaminy w wyniku utraty receptorów jelita krętego dla kompleksu kobalamina-IF. Tak więc chirurgiczna utrata jelita krętego i choroby, takie jak wylewka tropikalna, regionalne zapalenie jelit, wrzodziejące zapalenie jelita grubego i chłoniak jelita krętego zakłócają wchłanianie kobalaminy.
Wady genetyczne receptorów jelita krętego dla IF powodują niedobór kobalaminy od urodzenia i są zwykle wykrywane we wczesnym okresie życia.
Wiele leków upośledza wychwyt kobalaminy w jelicie krętym, ale rzadko są przyczyną objawowego niedoboru witaminy B12, ponieważ nie są przyjmowane wystarczająco długo, aby wyczerpać zapasy kobalaminy w organizmie. Takie środki obejmują podtlenek azotu, cholestyraminę, kwas para-aminosalicylowy, neomycynę, metforminę, fenforminę i kolchicynę.
Kliniczne objawy dziedzicznych defektów transportu i metabolizmu kobalaminy obserwuje się zazwyczaj w okresie niemowlęcym i dziecięcym.
Trzy dziedziczne zaburzenia wpływają na wchłanianie i transport kobalaminy, a kolejne siedem zmienia wykorzystanie komórkowe i produkcję koenzymu. Wady te powodują opóźnienie rozwoju i anemię megaloblastyczną, którą można złagodzić farmakologicznymi dawkami kobalaminy.
Wczesne wykrycie tych rzadkich zaburzeń jest ważne, ponieważ większość pacjentów pozytywnie reaguje na duże dawki kobalaminy.
Nieprawidłowości w świetle jelita mogą powodować niedobór kobalaminy. Osoby ze ślepymi pętlami jelitowymi, zwężeniami i dużymi uchyłkami mogą rozwinąć przerost bakteryjny, który powoduje sekwestrację kobalaminy w diecie na potrzeby metaboliczne. Inwazja tasiemca Diphyllobothrium latum następuje w wyniku jedzenia źle ugotowanych ryb jeziornych, które są zakażone i powoduje niedobór kobalaminy, ponieważ pasożyty mają duże zapotrzebowanie na kobalaminę.
Niedokrwistość złośliwa występuje zwykle u osób dorosłych w wieku 40-70 lat. Wrodzona niedokrwistość złośliwa zwykle objawia się u dzieci w wieku poniżej 2 lat.
Ogólnie częstość występowania choroby jest prawdopodobnie niedoszacowana ze względu na złożoność diagnozy.
Anemia złośliwa ma prawdopodobnie predyspozycje genetyczne. Choroba jest częściej rozpoznawana u członków rodzin pacjentów z rozpoznaną niedokrwistością złośliwą i jest związana z ludzkim antygenem leukocytarnym (HLA) typu A2, A3 i B7 oraz grupą krwi A. U około 20% krewnych pacjentów z niedokrwistością złośliwą rozpoznaje się z tym samym warunkiem,
Pacjenci z niedokrwistością złośliwą mają zwiększoną częstość występowania zaburzeń autoimmunologicznych i chorób tarczycy, co sugeruje, że choroba ma komponent immunologiczny. Na przykład niedokrwistość złośliwa może wystąpić razem z autoimmunologiczną chorobą tarczycy, cukrzycą typu 1A, łysieniem, bielactwem i przewlekłym zanikowym zapaleniem błony śluzowej żołądka w wielogruczołowym zespole autoimmunologicznym (PGA) typu III – jednym z rzadkiej grupy zaburzeń znanych również jako autoimmunologiczne zespoły poliendokrynne. APS) i zespoły niewydolności wielogruczołowej.
Obecnie wczesne rozpoznanie i leczenie niedokrwistości złośliwej zapewnia normalną i zwykle nieskomplikowaną długość życia. Opóźnione leczenie umożliwia progresję niedokrwistości i powikłań neurologicznych. Jeśli pacjenci nie są leczeni na wczesnym etapie choroby, powikłania neurologiczne mogą stać się trwałe. Ciężka niedokrwistość może powodować zastoinową niewydolność serca lub przyspieszyć niewydolność wieńcową.
Chociaż terapia witaminą B12 usuwa anemię, nie leczy zanikowego zapalenia błony śluzowej żołądka, które może przejść w raka żołądka. Częstość występowania gruczolakoraka żołądka jest 2-3-krotnie większa u pacjentów z niedokrwistością złośliwą niż w populacji ogólnej w tym samym wieku.
Osoby starsze z niedokrwistością złośliwą są nie tylko znacznie bardziej narażone na gruczolakoraka żołądka niezwiązanego z wpustem i rakowiaka żołądka, ale są oni również narażeni na zwiększone ryzyko następujących chorób:
- Rak migdałków
- Rak gardła dolnego
- Rak płaskonabłonkowy przełyku
- Rak jelita cienkiego
- Rak wątroby
- Szpiczak
- Ostra białaczka szpikowa
- Zespół mielodysplastyczny
Aby uniknąć nawrotu niedokrwistości złośliwej, konieczne jest przyjmowanie przez całe życie odpowiedniej dawki witaminy B12 przez wstrzyknięcie (ewentualnie doustnie).